Research

Mecanismos de disfunción sináptica y neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer

La investigación de los mecanismos moleculares y celulares que regulan la funcionalidad de las neuronas y las redes neuronales durante el procesamiento de la memoria facilita la comprensión de los mecanismos moleculares implicados en la disfunción cerebral, la pérdida de la memoria y la neurodegeneración en enfermedades neurodegenerativas y trastornos cognitivos.

Estudios recientes de nuestro laboratorio indican que algunos programas de expresión génica en las neuronas son esenciales para la supervivencia neuronal y procesamiento de la memoria, mientras que la desregulación de estos programas causa déficits de memoria en etapas patológicas tempranas en la enfermedad de Alzheimer. En particular, estudiamos el papel del factor de transcripción de unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB) y sus coactivadores (CBP y CRTC) en la regulación de programas de expresión génica esenciales para la supervivencia y función de las neuronas.

Franco R., Aguinaga D., Reyes I., Canela EI., Lillo J., Tarutani A., Hasegawa M., Del Ser-Badia A., del Rio J.A, Kreutz M.R., Saura C.A., Navarro G. N-methyl-D-aspartate receptor link to the MAP kinase pathway in cortical and hippocampal neurons and microglia is dependent on calcium sensors and is blocked by α-synuclein, Tau and phospho-Tau in non-transgenic and transgenic APPSw,Ind mice.
Front Mol Neurosci. 2018, 11:273. doi: 10.3389/fnmol.2018.00273.

Van der Jeugd A., Parra-Damas A., Baeta-Corral R., Soto-Faguás CM., Ahmed T., LaFerla FM., Giménez Llort L., D’Hooge R., Saura C.A Reversal of memory and neuropsychiatric-like symptoms and reduced tau pathology by selenium treatment in 3xTg-AD mice.  
Sci Reports. 2018, 8:6431.doi: 10.1038/s41598-018-24741-0

Servián-Morilla E., Robles-Lanuza E., Sanchez-Hidalgo AC., Camacho-García RJ., Paez-Gómez JA., Mavillard F., Saura C.A, Martinez-Mir A. and Scholl FG. Proteolytic processing of neurexins by presenilins sustains synaptic vesicle release.  
J. Neurosci. 2018, 38(4):901-17.doi: 10.1523/JNEUROSCI.1357-17.2017

Parra-Damas A, Rubió-Ferrarons L, Shen J, Saura CA CRTC1 mediates preferential transcription at neuronal activity-regulated CRE/TATA promoters.  
Sci Rep. 2017 Dec 21;7(1):18004. doi: 10.1038/s41598-017-18215-y

Parra-Damas A., Chen M., Enríquez-Barreto L., Ortega L., Acosta S., Camats Perna J., Fullana N, Aguilera J., Rodríguez-Alvarez J, and Saura C.A. CRTC1 function during memory encoding is disrupted in neurodegeneration.  
Biological Psychiatry 2017, 81(2):111-123.doi: 10.1016/j.biopsych.2016.06.025

Sarroca S., Molina-Martínez P., Aresté C., Etzrodt M., García de Frutos P., Gasa R., Antonell A., Molinuevo JL, Sánchez-Valle R., Saura C.A., Lladó A., Sanfeliu C. Preservation of cell survival mechanisms by the presenilin-1 K239N mutation may cause its milder clinical phenotype.  
Neurobiology of Aging 2016, 46: 169-179.doi:10.1016/j.neurobiolaging.2016.07.002

Parra-Damas A., Valero J., Chen M., España J., Martin E., Ferrer I., Rodríguez-Alvarez J. and Saura C.A.  Crtc1 activates a transcriptional program deregulated at early Alzheimer’s disease-related stages  
J Neurosci
. 2014, 34(17):5776-87. Featured cover.  doi: 10.1523/JNEUROSCI.5288-13.2014

Xifró X., Miñano-Molina A.J., Saura C.A., Rodríguez-Álvarez J. Ras protein activation is a key event in activity-dependent survival of cerebellar granule neurons. 
J Biol Chem
. 2014, 289(12):8462-72 doi: 10.1074/jbc.M113.536375

Fadó R., Moubarak R.S., Miñano-Molina, A. J., Barneda-Zahonero B., Valero J., Saura C.A., Moran J., Comella J.C. and Rodríguez-Álvarez J. X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein negatively regulates neuronal differentiation through interaction with cRAF and Trk. Sci Rep. 2013, 3:2397. doi: 10.1038/srep02397

Giralt A., Puigdellivol M., Paoletti P., Carretón O., Valero J., Parra-Damas A., Saura C.A, Alberch J., and Ginés S. Long-term memory deficits in Huntington’s disease are associated with reduced CBP histone acetylase activity. 
Hum Mol Genet
. 2012, 21(6):1203-16.  doi: 10.1093/hmg/ddr552

Barneda-Zahonero B., Servitja J.M., Badiola N., Minano-Molina A.J., Fado R., Saura C.A., Rodriguez-Alvarez J. Nurr1 is required for NMDA receptor-mediated neuronal survival
J Biol Chem
. 2012, 287(14):11351-62 doi: 10.1074/jbc.M111.272427

Saura C.A., Servián E. and Gómez-Scholl F. Presenilin/γ-secretase regulates neurexin processing at synapses. 
PloS One. 
2011, 6(4) e19430. doi: 10.1371/journal.pone.0019430

España J., Valero J., Miñano A., Masgrau R., Martin E., Guardia-Laguarta C., Lleó A., Giménez-Llort L., Rodríguez-Alvarez J. and Saura C.A. β-Amyloid disrupts activity-dependent gene transcription required for memory through the CREB coactivator CRTC1. 
J Neurosci
. 2010, 30(28):9402-10.  doi: 10.1523/JNEUROSCI.2154-10.2010

Desarrollo de nuevas técnicas y modelos experimentales de neurodegeneración

Nuestro grupo emplea técnicas científicas pioneras (ingeniería genética,  gene targeting, optogenética…) para desarrollar nuevas técnicas experimentales y modelos transgénicos murinos para el estudio de los circuitos neuronales que están alterados en enfermedades neurodegenerativas. Estas novedosas herramientas y modelos experimentales son esenciales para comprobar nuevas hipótesis científicas y estrategias terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos.

En el laboratorio hemos generado y caracterizado nuevos modelos condicionales knockout de los genes de las presenilinas, cuyas mutaciones causan Alzheimer familiar, los cuales son útiles para entender las funciones biológicas y patológicas de estos genes.

Vargas-Estevez C., Duch, M., Duque, M, del Campo F.J., Enríquez-Barreto, L., Murillo G., Torras N., Plaza J.A., Saura C.A.*, Esteve, J.* Suspended silicon micro-photodiodes for electrochemical and biological applications  
Small
. 2017, 13(41). Featured cover.  doi:10.1002/smll.201701920

Parra-Damas A., Valero J., Chen M., España J., Martin E., Ferrer I., Rodríguez-Alvarez J. and Saura C.A.  Crtc1 activates a transcriptional program deregulated at early Alzheimer’s disease-related stages 
J Neurosci
. 2014, 34(17):5776-87. Featured cover.  doi: 10.1523/JNEUROSCI.5288-13.2014

Rocher-Ros V., Marco S., Mao J.H., Gines, S., Metzger D., Chambon, P., Balmain A. and Saura C.A.Presenilin modulates EGFR signaling and cell transformation by regulating the ubiquitin ligase Fbw7.
Oncogene.
2010, 29(20):2950-61.  doi: 10.1038/onc.2010.57

Saura C.A., Chen G., Malkani S., Choi S.-Y., Zhang D., Takahashi R.H., Gouras G.K., Kirkwood A., Morris R.G.M. and Shen J. Conditional inactivation of presenilin-1 prevents amyloid accumulation and temporarily rescues associative and working memory impairments in APP transgenic mice.
J Neurosci.
2005, 25(29):6755-64.

Saura C.A., Choi S.-Y., Beglopoulos V., Malkani S., Zhang D., Shankaranarayana Rao B. S., Chattarji S., Kelleher III R. J., Kandel E. R., Duff K., Kirkwood A. and Shen J. Loss of presenilin function causes impairments of memory and synaptic plasticity followed by age-dependent neurodegeneration.
Neuron.
2004, 42:23-36.

Saura C.A.*, Yu H.*, Choi S-Y., Sun L.D., Yang X., Handler M., Kawarabayashi T., Younkin L., Fedeles B., Wilson M.A., Younkin S., Kandel E.R., Kirkwood A. and Shen J. APP processing and synaptic plasticity in presenilin-1 conditional.
Neuron. 2001, 31(5):713-726.

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Terapias para la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos

El estudio de los mecanismos moleculares implicados en la disfunción neuronal y los déficits de memoria en modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer nos permite diseñar nuevas estrategias terapéuticas para prevenir y/o revertir los cambios patológicos y la pérdida de memoria en esta enfermedad. Nuestro objetivo es encontrar biomarcadores biológicos de la enfermedad y desarrollar nuevas terapias farmacológicas, génicas y tratamientos no invasivos para reducir la patología y activar funciones cerebrales específicas durante la enfermedad de Alzheimer.

Así, nuestro laboratorio ha desarrollado recientemente una terapia génica experimental que permite revertir los cambios de la expresión génica y disminuir los déficits cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer. Además,  estudiamos los mecanismos por los que la estimulación cognitiva tiene efectos beneficiosos sobre la neurogénesis adulta y la memoria.

Lopez-Font I., Sogorb-Esteve A., Javier-Torrent M., Brinkmalm G., Herrando-Grabulosa M., García-Lareu B., Turon-Sans J., Rojas-García R., Lleó A., Saura CA., Zetterberg H., Blennow K., Bosch A., Navarro X., Sáez-Valero J. Decreased circulating ErbB4 ectodomains fragments as a read-out of impaired signaling function in amyotrophic lateral sclerosis. 
Neurobiol Disease. 2019, 124:428-438. doi: 10.1016/j.nbd.2018.12.021

Van der Jeugd A., Parra-Damas A., Baeta-Corral R., Soto-Faguás CM., Ahmed T., LaFerla FM., Giménez Llort L., D’Hooge R., Saura C.A Reversal of memory and neuropsychiatric-like symptoms and reduced tau pathology by selenium treatment in 3xTg-AD mice.  
Sci Reports. 2018, 8:6431.doi: 10.1038/s41598-018-24741-0

Parra-Damas A., Chen M., Enríquez-Barreto L., Ortega L., Acosta S., Camats Perna J., Fullana N, Aguilera J., Rodríguez-Alvarez J, and Saura C.A. CRTC1 function during memory encoding is disrupted in neurodegeneration.  
Biological Psychiatry 2017, 81(2):111-123.doi: 10.1016/j.biopsych.2016.06.025

Parra-Damas A., Valero J., Chen M., España J., Martin E., Ferrer I., Rodríguez-Alvarez J. and Saura C.A.  Crtc1 activates a transcriptional program deregulated at early Alzheimer’s disease-related stages 
J Neurosci
. 2014, 34(17):5776-87. Featured cover.  doi: 10.1523/JNEUROSCI.5288-13.2014

Garcia-Ayllón M-S., Campanari M-L., Brinkmalm G., Rábano A., Alom J., Saura C.A., Andreasen N., Blenow K. and Sáez-Valero J. CSF Presenilin-1 complexes are increased in Alzheimer’s disease.
Acta Neuropathol Comm. 2013, 1:46. doi: 10.1186/2051-5960-1-46

Giralt A., Puigdellivol M., Paoletti P., Carretón O., Valero J., Parra-Damas A., Saura C.A, Alberch J., and Ginés S. Long-term memory deficits in Huntington’s disease are associated with reduced CBP histone acetylase activity.
Hum Mol Genet
. 2012, 21(6):1203-16.  doi: 10.1093/hmg/ddr552

España J., Giménez-Llort L., Valero Gómez-Lobo J., Miñano A., Rábano A., Rodríguez-Alvarez J., LaFerla F.M. and Saura C.A.Intraneuronal Aβ accumulation in the amygdala enhances fear and anxiety in Alzheimer’s disease transgenic mice.
Biol Psychiatry. 2010, 67(6):513-521.  doi: 10.1016/j.biopsych.2009.06.015

Valero J., España J., Parra-Damas A., Martin E., Rodríguez-Alvarez J. and Saura C.A. Short-term environmental enrichment rescues adult neurogenesis and memory deficits in APPSw,Ind transgenic mice.
PloS One.
2011, 6(2) e16832. doi: 10.1371/journal.pone.0016832

Coma M., Serenó L., Da Rocha-Souto B., Scotton T.C., España, J., Sánchez M.B., Rodríguez M., Guardia-Laguarta C., Garcia-Alloza M., Borrelli L.A., Clarimón J., Lleó A., Bacskai B.J., Saura C.A., Hyman B.T., Gómez-Isla T.  Triflusal reduces dense-core plaque load, associated axonal alterations and inflammatory changes, and rescues cognition in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease.
Neurobiol Disease 2010, 38(3):482-491  doi: 10.1016/j.nbd.2010.01.019